Le vice-royaume espagnol

En 1495, le roi de France Charles VIII est appelé en Italie par le duc de Milan, Ludovic le Maure. Il entre dans Naples après avoir vaincu la faible résistance de Ferdinand II d'Aragon, dit Ferrandino ("petit Ferdinand"), qui s'enfuit en Sicile.

En mars 1496, une alliance, dite "coalition de Venise", est composée par le Pape Alexandre VI, les Habsbourg d'Autriche, l'Espagne, Venise et Milan, dans le but d'expulser les Français d'Italie. Craignant de se voir couper toute possibilité de retraite vers la France, Charles VIII abandonne Naples en y laissant une garnison et se retire vers le nord pour regagner la France. Ferdinand II fait son retour à Naples avec l'aide d'une flotte espagnole et obtient la reddition de la garnison française.
Mais le conflit franco-espagnol se poursuit en Italie du Sud. En avril 1503, les défaites françaises de Seminara et de Cerignola, en Pouilles, marquent l'achèvement de la reconquête du royaume de Naples par la couronne d'Espagne.

Le royaume qui avait appartenu aux Normands est désormais confié à un vice-roi et intégré dans l'empire de Charles Quint (1500-1558), titulaire des couronnes d'Espagne et du Saint empire romain germanique. La situation est définitivement établie par le traité de Cateau-Cambrésis, le 3 avril 1559, qui, par un accord entre Henri II roi de France et Philippe II d'Espagne, met fin aux prétentions des Français en Italie.